Опять про теории депрессии.

Вот еще одна статья-обзор про причины депрессии из CNS spectrum (v 13, №6, p.502-509), которая в какой-то степени поясняет статью предыдущую и показывает взгляд на депрессию, как на результат воспалительных процессов. Поясню, что воспаление это процесс необязательно связанный с инфекцией, это скорее всего процесс обусловленный выработкой определенный веществ, который могут запускать очень разные причины. На это нужно обратить внимание, потому, что в статье много говорится о воспалении, как о явлении самом по себе, без точного указания причин, которые его вызвали. Дальше много букв и сложных слов.

Депрессия распространенное и подтачивающее здоровье расстройство, для которого существующее в настоящее время лечение не является адекватным. Патогенез депрессии не до конца понят. На ряду со значительной степенью выхода на инвалидность, депрессия так же ассоциируется с увеличенным риском смертности, частично связанной с сердечно-сосудистой патологией. Современные антидепрессанты, нацеленные на моноамины, вызывают ремиссию только у 30% пациентов. Часть проблемы заключается в том, что патопсихология депрессии не объяснена и лечение основано на эмпирических данных, а не на понятном механизме действия. Остается не ясным, как эти лекарства действительно работают, начиная с их способности вызывать увеличение концентрации моноаминов в синапсе немедленно и отсроченном на 2-4 клиническом эффекте. Задача статьи проследить взгляды на роль воспаления при депрессии, предложить модель, как воспалительные явления влияют на развитие заболевания.

Иммунологическое повреждение при депрессии было описано более 2-х десятилетий назад и современная теория подтверждает, что воспалительные явления играют роль при ее развитии. Наша иммунная система имеет врожденную особенность отвечать на повреждение Т- хелперами (Тх) 1 и 2 типа. При Тх1-ответе активируются макрофаги благодаря секреции про-воспалительных медиаторов, таких как интерферон гамма , фактор некроза опухолей (TNF) и интерлейкины 1и 2 (IL-1 и 2). Тх2-ответ характеризуется продукцией антител и анти-воспалительных медиаторов., IL- 4,- 5 и -10, которые подавляют Тх1-ответ. Сбалансированность этих ответов обеспечивает сохранность организма, не дает этим процессам перерасти в неуправляемые реакции. Неоднократно было показано, что пациенты с депрессией имеет в крови повышенный IL-1,- 2, -6, TNF и C- реактивный белок. У них так же повышено соотношение интерферона гамма к IL-4, которое при назначении антидепрессантов значительно снижается ( приходит к норме). Многочисленные исследования показали, что снижение Тх медиаторов при применении антидепрессантов может объяснять их действие при депрессии за счет снижения интенсивности воспалительных явлений. Исследователи нашли, что высокий уровень фактора некроза опухолей по сравнению с нормой может обуславливать низкую эффективность антидепрессанта эксциталопрама. Одно из исследований показало, что повышенные показатели воспаления ( С-реактивный белок и повышенная способность лейкоцитов к выработке IL-1) предрасполагает к развитию депрессии в позднем возрасте у лиц без предшествующей в анамнезе депрессии, что предполагает участие предшествующего воспаления в развитии депрессии. В целом, воспалительные медиаторы повышаются во время депрессии и баланс Тх1 : Тх2 нарушается, это и может играть роль при развитии депрессии и обуславливать плохой ответ на лечение антидепрессантами.

Важно не забывать, что иммунная система на периферии ( кровь) и в ЦНС действуют параллельно. У грызунов в эксперименте повышение воспалительных медиаторов на периферии повышает их уровень и в мозге. Так перепроизводство интерлейкина 1 в крысином мозге ведет к повышению показателей воспаления и в периферической крови. У обезьян внутривенное введение интерлейкина 1 ведет к повышению интерлейкина 6 в цереброспинальной жидкости. У лиц получающих лечение от гепатита С в виде интерферона альфа так же повышается уровень интерлейкина 6 в спинномозговой жидкости. Эти исследования подтверждают, что иммунные системы мозга и периферии действуют сообща. А факт того, что при депрессии у пациентов повышается уровень интерлейкина 1 в переферической крови, наводит на мысль, что воспалительные изменения в организме при депрессии происходят повсеместно. Т.к баланс Тх1 :Тх2 играет значительную роль в организме существует ряд механизмов, которые этот баланс поддерживают. Например, одно из исследований показало, что повторная стимуляция моноцитов эндотоксином вызывает изменения в хроматине с подавлением транскрипции (активации) "воспалительных" генов, когда транскрипция "антимикробных" генов выходит на первый план. Возможно, именно этот механизм поврежден при депрессии, что ведет к избыточному производству воспалительных медиаторов.

Пациенты с гепатитом С, получающие лечение интерфероном альфа, в 45% случаев развивают депрессию. Альфа-интерферон-индуцированная депрессия связывается с возрастающим в плазме уровнем интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей, медиаторов, которые обычно повышаются при депрессии. Как предварительно было описано, уровень интерлейкина 6 так же повышается и в цереброспинальной жидкости. При проведении функциональной МРТ, лечение интерфероном - альфа ассоциируется со снижением метаболизма в префронтальных и височных долях, что так же можно обнаружить при депрессии. Этот факт демонстрирует , что периферическое введение интерферона приводит к изменениям в работе мозга, сходным с таковыми при депрессии. Эндотоксин, компонент клеточной стенки грамм-отрицательных бактерий, является стимулом для иммунной системы. У крыс введение эндотоксина приводит к депрессивно-подобному поведению, сродни человеческой ангедонии, снижается стремление к исследованию нового и социальная активность. У людей введение эндотоксина в дозе 2-4нг/кг вызывает гриппоподобные симптомы ( лихорадку, озноб, головную боль и миалгии). Меньшие дозы (0,8нг/кг) не вызывают симптомов недомогания, но вызывают симптомы депрессии. Так же депрессивные симптомы могут быть вызваны введением вакцины сальмонеллы тифи.

Так воспалительные явления могут вызвать психиатрические расстройства не вызывая признаков заболевания соматического

Если депрессия действительно ассоциируется с воспалением, то можно ожидать того, что подавление воспаления будет уменьшать симптомы депрессии. Экозаноиды - воспалительные медиаторы, которые обладают способностью вызывать лихорадку, расширение капилляров, и нейтрофильный хемотаксис ( нейтрофилы начинают мигрировать в место воспаления, "почувствовав" выделение этих веществ). Для синтеза некоторых веществ этой группы необходим фермент циклооксигеназа-2. Подавление этого фермента снижает интенсивность воспаления за счет того, что эйкозаноидов образуется гораздо меньше. В рандомизированом, плацебо-контрольном исследовании применения ингибитора циклооксигеназы-2 целекоксиба у больных с депрессией, получающих ребоксетин ( антидеперссант), показано, что целекоксиб был более эффективен, чем плацебо. Другой противовоспалительный препарат, используемый для лечения артритов - этанерцепт, антагонист фактора некроза опухолей. При исследовании больных, страдающих псориазом было продемонстрировано, что препарат уменьшает симптомы депрессии вне зависимости от клинической эффективности в отношении псориаза ( кожных изменений и артрита). Это исследование предполагает, что подавление фактора некроза опухолей может быть причиной ослабления депрессивной симптоматики.

Заболевания, связанные со случаями воспаления или другими иммунологическими расстройствами, включающими диабет, ИБС, болезнь Крона, ревматоидный артрит, рак, ВИЧ- инфекцию и рассеянный склероз, ассоциируются с высоким уровнем депрессивных расстройств. Например, после инфаркта миокарда 20-30% пациентов развивают симптомы депрессии. Симптомы этой депрессии отличны от классической, так как пост-инфарктная депрессия характеризуется большей утомляемостью и раздражительностью, чем просто сниженным настроением. Утомляемость и раздражительность так же присущи депрессии, вызванной применением интерферона альфа при лечении гепатита С. У больных раком утомляемость ассоциируется так же с высоким уровнем воспалительных медиаторов в крови. Так возможно, что слабость при пост-инфарктной депрессии и других заболеваниях обусловлена именно фактом воспаления. Более того, нейровегетативные симптомы депрессии, включающие утомляемость, расстройства сна и аппетита могут говорить о развитии атеросклероза. Т.к. депрессия гетерогенный синдром, важно изучать взаимосвязь между воспалением и специфическими симптомами, такими как утомляемость, сон, аппетит, нежели рассматривать депрессию, как единую конструкцию. Утомляемость и ее биологический родственник ангедония, часто не уменьшаются от применения современного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина и это может быть вызвано тем, что воспалительно-индуцированная депрессия не отвечает на усиление активности моноаминов ( медиаторов внутри синапса). Одно из исследований показало, что возрастающая активность в области базальных ганглиев, согласуется с утомляемостью, вызванной приемом интерферона-альфа. Возможно, именно эта область и ответственна за развитие утомляемости. В будущем такие исследования помогут идентифицировать другие участки мозга связанные с развитием симптомов депрессии.

Мы рассмотрели, как депрессия связана с воспалительными явлениями на периферии и как воспалительные состояния могут вызвать депрессивные симптомы и как депрессивные симптомы могут быть уменьшены за счет уменьшения воспаления. Теперь рассмотрим, как воспалительные явления могут вызывать депрессию, влияя на синтез серотонина, метаболизм глутамата, функцию глиальных клеток и нейропластичность

Аминокислота триптофан является предшественником серотонина и мелатонина. Но кроме этого, существует и другой путь превращения триптофана. Фермент индоледамин-2,3-диоксигеназа превращает триптофан в кинуренин ( кинуреиновый путь). Когда триптофан преобразуется в кинуренин, меньше триптофана идет на образование серотонина. Это подобно уменьшению триптофана, экспериментальной парадигмы используемой для. индуцирования депрессивных симптомов у склонных к ней лиц. В глие и макрофагах выработка ИДО вызывается Тх1 цитокинами, такими, как интерферон гамма, интерлейкин 1, фактор некроза опухолей и ингибируется Тх2 цитокинами - интерлейкином 4 и 6. Так воспаление может уменьшать синтез серотонина путем активации макрофагов и индуцировать депрессию.

При интерферон-индуцированной депрессии плазматический уровень киноуреина высок, однако, пароксетин уменьшает депрессивные симптомы, без уменьшения уровня кинуренина. Предполагается, что уровень серотонина возрастает за счет его накопления в синаптической щели, а не за счет изменения метаболизма триптофана.

Недавно было показано, что депрессия вызванная интерфероном характеризуется не только повышением интерлейкина 6 в спинномозговой жидкости, но и 5-гидроксиндолацетовой кислоты, метаболита серотонина. Депрессивные симптомы корелируют с возрастанием этого вещества, что подразумевает участия в нарушении синтеза серотонина по кинурениновому пути при этой депрессии.

В последние годы так же показано, что в развитии депрессии играет роль глутамат . Пациенты с депрессией, как с острым эпизодом, так и во время ремиссии имеют повышенный уровень глутамата в разных областях мозга. NMDA-глутаматный рецептор имеет антагонист кетамин, который вызывает антидепрессантный эффект практически немедленно. Кроме того недавние исследования антидепрессантных свойств модулятора глутамата ризолина так же весьма многообещающие. Современные гипотезы поддерживают идею, что действие глутамата, особенно того, что находится вне синапса, могут быть вредными для работы нейронов и могут приводить к депрессии.

Воспалительные медиаторы могут через активацию кинуренинового пути усиливать чувствительность рецептора к глутамату. Два конечных продукта кинуренинового пути связаны с активацией NMDA рецептора: кинурениновая кислота ( антагонист рецептора) и хинолиновая кислота ( агонист рецептора). Хотя фермент участвующий в реализации этого кинуренинового пути присутствует во многих тканях организма, микроглия единственный вид клеток в центральной нервной системе, который может синтезировать хинолиновую кислоту. Поэтому, воспалительные медиаторы, действующие на микроглию, будут способствовать увеличению концентрации хинолиновой кислоты, что ведет к усилению возбуждения NMDA-рецепторов. В добавок ко всему, хинолиновая кислота сама способствует выделению глутамата. Так воспалительные медиаторы могут вызвать изменения среды, окружающей нейрон, усиливающие действие глутамата и приводящие к нейротоксичности. Хотя глутамат может действительно вызывать нейротоксичность, но не существует адекватных доказательств, что нейротоксичность действительно присутствует в патогенезе депрессии.

Взаимодействие между воспалительными медиаторами и глутаматом имеют два направления. С одной стороны глутамат вызывает высвобождение фактора некроза опухолей микроглией в ответ на введение эндотоксина. NMDA-антагонист кетамин подавляет продукцию фактора некроза опухолей микроглией, а мемантин, еще один NMDA-антагонист, подавляет реакцию активации микроглии в ответ на воздействие эндотоксина. Так, с одной стороны, воспалительные медиаторы могут вызывать особые условия окружающей среды, повышая чувствительностьNMDA-рецептора к глутамату. С другой стороны, активация NMDA-рецептора глутаматом и хинолиновой кислотой стимулирует микроглию к выработке воспалительных медиаторов, что ведет к развитию порочного круга. В организме существует защита от такого механизма. Это астроциты. Они способны "забирать" лишний глутамат и препятствовать гибели нейронов. Они осуществляют эту функцию за счет работы аминокислотных транспортеров - белков, активно захватывающих молекулы переводящих их внутрь астроцитов. Если эти транспортеры не работают, то во вне накапливается значительное количество глутамата. Например, при рассеянном склерозе активированная глия ( производящая воспалительные медиаторы) сочетается с плохо функционирующей системой аминокислотных транспортеров. Это говорит о том, что воспалительные медиаторы, высвобождаемые микроглией, создают неблагоприятные условия для работы транспортеров, что отрицательно влияет на удаление лишнего глутамата.

Таким образом, воспалительные медиаторы могут вызвать возрастание чувствительности глутаматного рецептора с помощью различных механизмов, включая увеличение синтеза хинолиновой кислоты, увеличение высвобождения глутамата и подавления механизма, подавляющего удаление лишнего глутамата из межклеточного пространства.

Исследования на животных и людях показали, что нейротоксичность и потеря нейропластичности ( способности к восстановлению) играют роль в развитии депрессии. Воспалительные медиаторы могут активировать микроглию и высвобождать нейротоксические вещества, но нейроглия так же может оказывать нейротрофический эффект. Например, микроглия производит антагонист рецептора к интерлейкину 1 (IL-1ra), вещество, которое блокирует этот рецептор и не дает глиальным клеткам перевозбуждаться. У пациентов, которые страдают травматическим повреждением головного мозга имеют высокую концентрацию этого вещества в головном мозге, и чем выше соотношение IL-1ra:IL-1, тем лучше прогноз и исход травмы. Тх2 медиатор IL-4 оказывает защитное действие на нервные клетки, в то время, как интерферон-гамма ( Тх1-клеточный медиатор) напротив повреждающее. Так нарушение баланса между Тх1:Тх2, которое можно обнаружить у больных с депрессией, может ослаблять нейропластичность.

Однажды симулированная воспалительными сигналами ( эндотоксином) микроглия остается активной в течении нескольких месяцев, продолжая вырабатывать воспалительные медиаторы, включающие интерлейкин 1 и фактор некроза опухолей. Мыши, у которых недостаточно вырабатывается фермент, участвующий в синтезе интерлейкина 1, показывают менее выраженное поведение, характерное для "гриппующих", более низкую нейротоксичность. С другой стороны перепроизводство интерлейкина 1 в мозге ведет к уменьшению спонтанного поведения и аксональному повреждению. Кроме того, блокирование фермента, требующегося для синтеза интерлейкина 1, уменьшает токсичность глутамата и активацию микроглии, что предполагает необходимость интерлейкина 1 для развития токсического воздействия глутамата.

Недавние исследования показали, что если крысам вводили интерферон альфа в течении 9 недель, развивалась дегенерация серотонинэрических и норадренэргических нейронов, что показывает, что воспаление может повреждать моноаминовые структуры, работа которых так же вовлечена в развитие депрессии. Это так же дает объяснение развитию депрессии во время лечения гепатита С. Было показано, что антидепрессанты подавляют вызванное введением имунноглобулина-альфа усиление продукции интерлейкина 6. Это наводит на мысль, что возможно антидепрессанты реализуют свое действие через подавление воспалительного процесса. Так же как и переферические макрофаги нейроглия синтезирует фактор роста нервов (BDNF) и содержит рецептор к нему. BDNF играет видимо большую роль в развитии депрессии.

Астроглия так же производит нейротрофические факторы. Замечено, что количество астроглии уменьшается при депрессии. Если астроглию добавить к культуре нервных клеток, то через некоторое время между этими клетками значительно возрастает количество соединений ( синапсов), в то время, как удаление нейроглии ведет к сокращению синапсов. Как было замечено ранее, микроглия производит хинолиновую кислоту, которая может быть так же токсична, как и глутамат. Астроглия ответственна за удаление избытка глутамата и уменьшение нейротоксичности за счет работы аминокислотных транспортеров. Известно, что недостаток функции этих транспортеров при боковом амиотрофическом склерозе приводит к прогрессированию заболевания. Интересно, что рилузол, препарат, применяемый при этом заболевании показал себя положительно при лечении депрессии, за счет того, что усиливал захват глутамата астроглией. Возможно усиление захвата глутамата отдельными клетками компенсирует потерю астроглии при депрессии.

Исследования показали, что у пациентов с депрессией уменьшается количество белковых фибрилл в глие, что является показателем потери астроцитов. Потеря нейроглии может ослаблять способность мозга к сопротивлению нейротоксичности и поддержанию нейротрофического статуса. Так как микроглия в основном продуцирует Тх1 медиаторы, а астроглия Тх2 медиаторы, баланс между астро- и микроглией может играть значительную роль в работе мозга. Потеря астроцитов может быть сравнена с ослаблением Тх2 противовоспалительного ответа , способного нивелировать действие Тх1 медиаторов. Так сочетание снижения нейротрофических факторов синтезируемых астроглией и высокая активность глутамата может привести к повреждению нейронов и ослаблению нейропластичности. Лечение депрессии, например антидепрессантами или электро-конвульсивной терапией, показывают возрастание нейротрофических факторов, продуцируемых глиальными клетками. Таким образом, микроглия и астроциты возможно станут новой целью для развития лечения депрессивных состояний.

Хотя увеличение в плазме воспалительных медиаторов при депрессии неоднократно подтверждено, некоторые исследования не смогли воспроизвести это состояние в опытах. Одна из причин - гетерогенность депрессии и возможно воспалительные процессы представлены только у одной из групп пациентов. Уровень воспалительных медиаторов в крови определяется генетическими особенностями индивида. Хотя хроническое воспаление может быть связано с развитием депрессии и другими заболеваниями, оно же возможно играет значительную роль в защите организма от патогенных агентов. Гены, которые предрасполагают к развитию хронических воспалительных явлений, и возможно депрессии, могут сохраняться на протяжении поколений, потому как имеют пользу при выживании индивида. Механизмы, посредством которых воспаление ведет к депрессии, предположительно включают моноаминные, глутаматергические и нейротрофические.